Cirkadinis ritmas: suderinkite vidinį laikrodį ir pagerinkite savo sveikatą

Gyvenime laikas yra viskas.

Jūsų kūno vidinis laikrodis - cirkadinis ritmas - reguliuoja didžiulį procesų įvairovę: kai miegate ir pabudote, kai esate alkanas, kai esate produktyviausias. Atsižvelgiant į tai, kad jis daro akivaizdų poveikį tiek daugeliui mūsų gyvenimų, nenuostabu, kad jis daro didžiulį poveikį mūsų sveikatai. Mokslininkai susiejo cirkadinę sveikatą su diabeto, širdies ir kraujagyslių ligų bei neurodegeneracijos rizika. Taip pat žinoma, kad valgio ir vaistų laikas gali paveikti metabolizmą.

Gebėjimas matuoti vidinį laikrodį yra gyvybiškai svarbus gerinant sveikatą ir individualizuojant mediciną. Jis gali būti naudojamas prognozuoti, kam yra rizika susirgti ligomis ir atsigauti nuo traumų. Jis taip pat gali būti naudojamas chemoterapijos ir kraujospūdžio bei kitų vaistų pristatymui, kad jie pasiektų optimalų poveikį mažesnėmis dozėmis ir sumažintų šalutinio poveikio riziką.

Tačiau pakankamai tiksliai miego ir dienraščio sveikatos uždaviniai lieka tiksliai perskaityti savo vidinį laikrodį. Dabartinis metodas reikalauja, kad per parą ir naktį būtų imami kraujo melatonino - miego kontroliuojančio hormono - valandiniai mėginiai, kurie yra brangūs ir labai sunkūs pacientui. Dėl to neįmanoma įtraukti į įprastinius klinikinius vertinimus.

Mano kolegos ir aš norėjau gauti tikslius vidinio laiko matavimus, nereikalaujant sudėtingų serijinių mėginių. Esu kompiuterinis biologas, turintis aistrą naudoti matematinius ir skaičiavimo algoritmus, kad suprasti sudėtingus duomenis. Mano bendradarbiai, Phyllis Zee ir Ravi Allada, yra visame pasaulyje žinomi miego ir cirkadinio biologijos specialistai. Dirbdami kartu, sukūrėme paprastą kraujo tyrimą, kad galėtume perskaityti asmens vidinį laikrodį.

Ląstelių muzikos klausymasis

Cirkadinis ritmas yra kiekvienoje jūsų kūno ląstelėje, vadovaujantis centriniu laikrodžiu, kuris yra smegenų suprachiasmatiniame branduolio regione. Kaip ir senosios gamyklos antriniai laikrodžiai, šie vadinamieji „periferiniai“ laikrodžiai yra sinchronizuojami su pagrindiniu laikrodžiu jūsų smegenyse, bet taip pat pažymėkite savo priekį - net ir Petri lėkštelėse!

Jūsų ląstelės laikosi laiko per pagrindinio laikrodžio genų tinklą, kuris sąveikauja grįžtamojo ryšio cikle: kai įjungiamas vienas genas, jo veikla sukelia kitą molekulę, kad ją sukeltų atgal, o ši konkurencija lemia geno aktyvinimo ir srauto per 24 valandas. - valandų ciklas. Šie genai savo ruožtu reguliuoja kitų genų, kurie taip pat svyruoja per dieną, aktyvumą. Šis periodinio genų aktyvacijos mechanizmas organizuoja biologinius procesus ląstelėse ir audiniuose, leidžiant jiems vykti sinchroniškai tam tikru paros metu.

Pagrindinių laikrodžio genų atradimas yra labai svarbus mūsų supratimui apie tai, kaip organizuotos biologinės funkcijos, kurias praėjusiais metais pripažino Nobelio komitetas. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ir Michael W. Young kartu laimėjo 2017 m. Nobelio fiziologijos arba medicinos premiją „už molekulinių mechanizmų, kontroliuojančių cirkadinį ritmą, atradimus“. Kiti mokslininkai pastebėjo, kad net 40 procentų visų kitų genų reaguoti į cirkadinį ritmą, taip pat per dieną keičiasi jų veikla.

Tai davė mums idėją: Galbūt mes galėtume naudoti kraujo grupės genų aktyvumo lygius, kad būtų galima nustatyti asmens vidinį laiką - laiką, kurį jūsų kūnas mano, kad tai būtų, nepriklausomai nuo to, ką sako sienos laikrodis. Daugelis iš mūsų patyrė „ne sinchronizavimo“ su mūsų aplinka patyrimą - jausmas kaip 5:00 val., Nors mūsų pavojaus signalas primygtinai reikalauja jau 7:00. Tai gali būti dėl mūsų veiklos nesuderinimo su mūsų vidinis laikrodis - laikrodis ant sienos ne visada yra geras požymis, kokiu laiku tai jums asmeniškai. Žinodami, kokį poveikį vidinis laikrodis gali turėti biologijai ir sveikatai, įkvėpėme išbandyti genų aktyvumą, kad galėtume įvertinti tikslų vidinį laiką žmogaus organizme. Mes sukūrėme „TimeSignature“: sudėtingą skaičiavimo algoritmą, galintį matuoti asmens vidinį laikrodį nuo genų ekspresijos naudojant du paprastus kraujo mėginius.

Tvirto bandymo projektavimas

Kad pasiektume savo tikslus, „TimeSignature“ turėjo būti lengva (matuojant minimalų geno skaičių vos poroje kraujo), labai tiksliai ir - svarbiausia - tvirtą. Tai reiškia, kad ji turėtų pateikti tiek pat tikslų savo vidinio fiziologinio laiko matą, neatsižvelgiant į tai, ar gausite gerą nakties miego laiką, neseniai grįžote iš užjūrio atostogų, ar visą naktį pasitraukėte su nauju kūdikiu. Ir tai reikėjo dirbti ne tik mūsų laboratorijose, bet ir laboratorijose visoje šalyje ir visame pasaulyje.

Siekiant sukurti genų parašo biomarkerį, kas dvi valandas surinkome dešimtys tūkstančių matavimų iš sveikų suaugusiųjų savanorių grupės. Šie matavimai parodė, kaip aktyvus kiekvienas genas buvo kiekvieno žmogaus kraujo per dieną. Mes taip pat panaudojome paskelbtus duomenis iš trijų kitų tyrimų, kurie surinko panašius matavimus. Tada sukūrėme naują mašinų mokymosi algoritmą, pavadintą „TimeSignature“, kuris galėjo skaičiuoti šiuos duomenis, kad ištrauktų nedidelį biomarkerių rinkinį, kuris atskleistų dienos laiką. Nustatyta, kad 41 geno rinkinys yra geriausias žymeklis.

Keista, kad ne visi „TimeSignature“ genai yra žinomo „branduolio laikrodžio“ grandinės dalis - daugelis jų yra kitų biologinių funkcijų, pvz., Imuninės sistemos, genai, kuriuos laikrodis sukelia per dieną. Tai pabrėžia, kaip svarbu cirkadianinė kontrolė - jos poveikis kitiems biologiniams procesams yra toks stiprus, kad galime naudoti šiuos procesus laikrodžio stebėjimui!

Naudodamiesi nedidelio pacientų pogrupio duomenimis iš vienos iš viešųjų tyrimų, mes mokėme „TimeSignature“ mašiną prognozuoti dienos laiką pagal šių 41 genų aktyvumą. (Kitų pacientų duomenys buvo laikomi atskirai, kad galėtume išbandyti mūsų metodą.) Remiantis mokymo duomenimis, „TimeSignature“ sugebėjo „išmokti“, kaip skirtingi genų aktyvumo modeliai koreliuoja su skirtingais dienos laikais. Sužinojęs šiuos modelius, „TimeSignature“ gali analizuoti šių genų veiklą kartu, kad išsiaiškintų laiką, kurį jūsų organizmas mano. Pavyzdžiui, nors ir gali būti 7 val. Išorėje, geno aktyvumas kraujyje gali atitikti 5 val. Modelį, nurodant, kad jis vis dar yra 5 val.

Tada išbandėme „TimeSignature“ algoritmą taikydami jį likusiems duomenims ir parodėme, kad tai buvo labai tikslūs: mes galėjome padaryti asmens vidinį laiką iki 1,5 valandos. Mes taip pat parodėme savo algoritmą, skirtą įvairiose laboratorijose surinktiems duomenims visame pasaulyje. Mes taip pat galėjome parodyti, kad mūsų „TimeSignature“ testas gali tiksliai nustatyti asmens vidinį cirkadinį ritmą, net jei jie buvo miego neturėję arba atsilikę nuo lėktuvo.

Sveikatos suderinimas su laiko parašu

Padarius dienraščio ritmus lengvai matuoti, „TimeSignature“ atveria daugybę galimybių integruoti laiką į asmeninę mediciną. Nors pastebėta, kad dienraščio ritmai yra svarbūs sveikatai, mes iš tikrųjų tik subraižėme paviršių, kai reikia suprasti, kaip jie veikia. Su „TimeSignature“ tyrėjai dabar gali lengvai įtraukti labai tikslius vidinio laiko matavimus į studijas, įtraukdami šį svarbų matavimą, naudodami tik du paprastus kraujo mėginius. TimeSignature leidžia mokslininkams ištirti, kaip fiziologinis laikrodis veikia įvairių ligų riziką, naujų vaistų veiksmingumą, geriausius laikus mokytis ar naudotis, ir dar daugiau.

Žinoma, dar reikia daug nuveikti. Nors žinome, kad cirkadinis nesutapimas yra ligos rizikos veiksnys, tačiau dar nežinome, kiek jums yra nesuderinama. „TimeSignature“ leidžia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima tiksliai įvertinti cirkadinio ritmo ir ligos ryšį. Lyginant žmonių, sergančių ligomis ir be jų, TimeSignatures, galime ištirti, kaip sutrikęs laikrodis koreliuoja su liga ir prognozuoja, kas yra rizikuojamas.

Kelyje, mes įsivaizduojame, kad „TimeSignature“ nuvyks į jūsų gydytojo kabinetą, kur jūsų diennakti sveikata gali būti stebima taip pat greitai, lengvai ir tiksliai, kaip cholesterolio testas. Daugelis vaistų, pavyzdžiui, turi optimalų dozavimo laiką, tačiau geriausias laikas, kai galite vartoti vaistą kraujo spaudimui ar chemoterapijai, gali skirtis nuo kito.

Anksčiau nebuvo jokio kliniškai įmanomo būdo tai išmatuoti, tačiau „TimeSignature“ leidžia gydytojui atlikti paprastą kraujo tyrimą, analizuoti 41 genų aktyvumą ir rekomenduoti laiką, kuris suteiktų jums efektyviausią naudą. Mes taip pat žinome, kad cirkadinis nesutapimas - kai jūsų kūno laikrodis yra sinchronizuotas su išoriniu laiku - yra gydomas kognityvinio nuosmukio rizikos veiksnys; su „TimeSignature“ galėtume numatyti, kas yra rizikuojamas, ir galbūt įsikišti, kad suderintų savo laikrodžius.

Šis straipsnis iš pradžių buvo paskelbtas Rosemary Braun pokalbyje. Skaitykite originalų straipsnį čia.