Kas yra SCA7 liga? Kodėl mokslininkai gali būti vienas žingsnis arčiau gydymo

Dizainerio terapija yra gydymas, pritaikytas konkrečiai ligai, ir niekur nėra didesnės naujos terapijos, nei nervų sistemos sutrikimų, vadinamų „neurodegeneracinėmis ligomis“, poreikis.

Daugelis šių ligų yra dažni ir gerai žinomi, pvz., Alzheimerio ar Parkinsono liga. Tačiau kai kurie yra labai reti genetiniai sutrikimai, kurie yra defektinio geno pasekmė. Visose šiose ligose mutantas baltymas, kuris suklysta, sukelia neuronų degeneraciją ir mirtį. Viena veiksminga terapinė strategija yra užkirsti kelią nesąžiningiems baltymams.

Spinocerebellar ataxia tipo 7 (SCA7) yra viena iš tokių ligų, kuriose nervai įvairiose smegenų dalyse, įskaitant akį, degeneruojasi, todėl atsiranda aklumas ir sunku vaikščioti, kalbėti ir subalansuoti. SCA7 yra dominuojantis - tai reiškia, kad jums reikia tik vienos blogos mutacijos kopijos, kad sukeltumėte ligą. Liga pasireiškia tada, kai trumpą DNR sekciją, kuri koduoja ataksino-7 geną, klaidingai kartoja - kaip du ar tris kartus išspausdintą knygą. Tokiu atveju trys DNR sekos cheminiai vienetai - C-A-G - kartojami ir vėl.

1991 m., Kai M.D.-Ph.D. studentas, aš atradau pirmąją CAG pakartotinę mutaciją, atsakingą už žmogaus ligą, vadinamą X susieta nugaros ir bulvarine raumenų atrofija, retą neuromuskulinį sutrikimą, kuris paveikia tik vyrus, todėl jie tampa silpni ir kartais apsiriboja vežimėliu. Nusprendžiau tapti neurogenetiku - genetiku, kuris specializuojasi paveldimose neurologinėse ligose - sutelkti dėmesį į šiuos sutrikimus.

Naujame dokumente mano kolegos ir aš apibūdiname metodą, kuris blokuoja mutantų baltymų gamybą, kad sustabdytų neurodegeneracijos progresavimą akyje. Tikimės, kad ši strategija bus plačiai taikoma sustabdant progresuojančią neurodegeneracinę ligą.

Kaip pasikartoja DNR, sukelia ligą

Pacientams, turintiems SCA7, yra bent 37 CAG pakartojimų eilutė vienoje iš jų ataksino-7 genų. Kadangi SCA7 yra dominuojanti genetinė liga, kiekvienas paveikto SCA7 paciento vaikas turi 50 procentų tikimybę paveldėti mutantinį geną ir plėtoti sutrikimą.

Ataksino-7 baltymas yra dalis didelės baltymų kolekcijos, kuri transkribuoja genų DNR į pasiuntinio RNR. Kai CAG seka viršija 37 kartojimus, ji sukelia ligą, nes ataksino-7 baltymas sukelia „klaidingą“. Šis mutantas deformuotas baltymas kaupiasi nervų ląstelėse smegenyse ir akyse, juos sunaikindamas. Atsitiktinai, netinkamai sulankstyto baltymo kaupimasis SCA7 yra lygiai toks pat molekulinės problemos, kuri atsiranda Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, kai pacientų smegenyse susikaupia klaidingi baltymai, nors ir skirtingi.

Pacientams, sergantiems SCA7, dėl ligos jie patiria dvigubą kvėpavimą. Be smegenų ir smegenų nervų neuronų degeneracijos, dėl kurios SCA7 pacientai išvysto ataksiją - praranda gebėjimą atlikti koordinuotus judesius, pvz., Vaikščioti ir kalbėti - tai taip pat sukelia jiems aklas.

Nėra jokių vaistų, skirtų gydyti SCA7 šiuo metu, ir liga yra nepaliaujamai progresuojanti, todėl pacientai, priklausomai nuo ligos sunkumo, praeina nuo 10 iki 25 metų nuo ligos pradžios. SCA7 gali sukelti bet kokio amžiaus simptomus, nes daugelis pacientų yra jauni suaugusieji, paaugliai ar net vaikai.

Mano mokslinių tyrimų laboratorija ir kitos mokslinių tyrimų grupės bandė sukurti SCA7 gydymą. Kadangi sąlyga atsiranda dėl toksiškų ligų sukėlusių baltymų kaupimosi, mes pagrindėme, kad viena veiksminga terapinė strategija būtų blokuoti mutantų baltymą nuo kada nors.

Naujas narkotikų tipas

Kaip ir visi žmogaus ar kito organizmo genai, ataksino-7 ligos geno DNR pirmiausia turi būti transkribuota į pasiuntinio RNR (mRNR) molekulę. Tada mRNR paverčiama viena aminorūgštis vienu metu, kad gautų ataksino-7 baltymą.

Vienas iš būdų, kaip išvengti ligos baltymo atsiradimo, yra sunaikinti mRNR, kol jis neperskaičiuojamas į baltymą. Mokslininkai dirba su skirtingais būdais, kaip sunaikinti RNR. Yra du pagrindiniai metodai. Naudojantis, kuris pasirodė esąs veiksmingas, remiamasi trumpu DNR segmentu, kuris yra sintezuojamas laboratorijoje ir žinomas kaip antisensinis oligonukleotidas, arba ASO.

ASO yra trumpas DNR ruožas, kuris sintezuojamas seka, kuri puikiai atitinka tikslinę RNR. Ląstelėje ASO prisijungia prie tikslinės mRNR ir sudaro dvipusį, DNR-RNR hibridinę molekulę, kuri yra pripažinta potencialiai svetima ir sunaikinta. Naujausiame leidinyje sukūrėme ASO, atitinkančią ataksino-7 RNR, ir išbandėme, ar ji gali gydyti tinklainės degeneraciją pele. Šios pelės buvo suprojektuotos su žmogaus SCA7 geno mutacija ir buvo žinoma, kad jos vysto tinklainės degeneraciją ir žengia aklas, kaip ir jų žmogaus kolegos.

Pirmiausia nusprendėme sutelkti dėmesį į akies ligą, nes akis yra prieinamas ir ASO gali būti tiekiamos tiesiogiai į stiklakūnį, želė panašią medžiagą, kuri sudaro didžiausią akies obuolio dalį.

Blinding Blindness

Mūsų tyrime į vieną akį ir į kitą atsitiktinės kontrolės ASO įvedėme ataxin-7 ASO. Mes nustatėme, kad ataxin-7 ASO švirkštos akys, priešingai nei kontrolinės akys, išlaikė galimybę matyti. Kadangi negalime paprašyti pelės, ar jos regėjimas yra geresnis ar blogesnis, mes matavome, kaip tinklainės neuronai reaguoja į šviesos stimuliavimą, kad nustatytų, ar regėjimas pagerėjo ar pablogėjo.

Kaip tikėtasi, geresnis regėjimas buvo koreliuojamas su mažesniu ataksino-7 mRNR kiekiu ir mažesniu netinkamai sulankstyto baltymo kaupimu. Svarbu tai, kad mes taip pat išbandėme, ar ASO pristatymas po regėjimo praradimo gali užkirsti kelią tolesniam regėjimo blogėjimui. Mūsų rezultatai rodo, kad mūsų gydymas gali sustoti ir netgi sugadinti aklumą.

Kadangi mes galime atlikti genetinius tyrimus su asmenimis, kuriems yra rizika susirgti SCA7 prieš ligos pradžią, prieš pradedant simptomus, turėtų būti įmanoma pradėti gydymą žmogaus SCA7 pacientais, kad būtų išvengta akių pažeidimų. Be to, sėkmė gydant SCA7 akių ligą rodo, kad naudojant tą patį ASO metodą gydant SCA7 smegenų degeneracija taip pat gali veikti.

Nors gydymas, kurį mes sukūrėme, apsiriboja tik SCA7 pacientais, visame pasaulyje laboratorijose visame pasaulyje vyksta sąvoka „ASO“ taikymas RNR, kurie gamina netinkamai sukauptus baltymus dažniau pasitaikančiose neurodegeneracinėse ligose, teikiant viltį pacientams, sergantiems Huntingtono liga ir amyotrofine skleroze, kuris taip pat žinomas kaip Lou Gehrig liga.

Atsižvelgiant į pastarojo meto sėkmę gydant ASO (Spinraza), kaip gydymą prieš vaiko pradžią, stuburo raumenų atrofija, tikimės, kad galėsime pradėti klinikinius tyrimus su SCA7 sergančiais pacientais. Būti saugiam.

ASO ir susijusių gydymo būdų atsiradimas rodo, kad medicininiai tyrimai gali sukurti galingus naujus gydymo būdus daugeliui neurodegeneracinių ligų per artimiausią dešimtmetį. Kadangi prognozės rodo, kad daugiau nei 20 mln. Žmonių kenčia nuo tokių ligų vien tik JAV iki 2050 m., Šios pastangos yra labai reikalingos.

Šis straipsnis iš pradžių buvo paskelbtas Albert La Spada pokalbyje. Skaitykite originalų straipsnį čia.